LAJMI I FUNDIT:

Epigjenetika dhe kodi histonik

Epigjenetika dhe kodi histonik

Fundi apo fillimi i zbërthimit të fenomenit trashëgimi?! Ndikimim i epigjenetikës në sëmundjet atopike.

Dr. Ergyl Gafuri
Pediatër-astmolog
Spitali rajonal-Pejë (reparti pediatrik)
Tel. 044/049-220 768

Projekti i zbulimit të gjenomit human është paramenduar si pika kulminante e zbulimeve në gjenetikë (apo fundi!?). Ky disponim e përcolli fundin e shekullit të kaluar me shpresë që kur të deshifrohet kodi ADN-së, atëherë shkencëtarët shumë lehtë do të mund të gjejnë shkakun gjenetik të çdo sëmundjeje si dhe barin adekuat për to. Gjer më tani është menduar për gjene në mënyrë shumë mekanike, si formë e rënditjes së shkronjave. Gjenomi Human është paramenduar si Libri i Jetës. Mirëpo, përkundër këtyre pritjeve senzacionale është zbuluar se gjenomi ynë nuk është shumë i ndërlikuar apo më mirë me thënë, nuk ka shumë më tepër gjene se bimët!? Është pritur se përafërsisht do të janë 100-120 000 gjene, mirëpo në fund ka rezultuar se janë diku perafërsisht 30 000 gjene.

Çka po ndodh pra nëse gjenet e njeriut nuk dallojnë shumë nga ato të bimëve, ndërsa ne jemi potencialisht shumë më të ndërlikuar (kompleks)?! Është besuar se do të jemi në gjendjë të identifikojmë komponentet gjenetike të sëmundjeve të thjeshta, çka në të vërtet është treguar se është detyrë shumë e vështirë. Ideja e qasjes si një gjen një sëmundjë as për së afërmi, nuk i shpjegonte problemet. Sasia prej 30 000 gjeneve, nuk janë të mjaftueshme për të spjeguar kompleksitetin e njeriut. Si duket ka pasur diçka që iu ka ikur nga vëmendja shkencëtarëve?!

Çka është ajo që iu ka ikur nga vëmendja shkencëtarëve?!
Gjurmët e para e asaj çka është anashkaluar gjendet në fenomenet paradoksale shumë mbresëlënëse: e para tek minjët binjak (të famshmit agouti minjët), të cilët edhepse janë binjak identik (pra kanë sekvencat e ADN-së të njëjtë) dallojnë totalisht në expresionin gjenetik varësisht nëse nëna shtatëzën konsumon donorët e grupeve metal (acidi folik psh.).

Agouti minjët binjak

Dhe rasti i dytë, tek njeriu, që haset në sindromet Prader Willi dhe Angelman, dy sëmundje shumë të ndryshme për nga expresioni gjenetik, por me sfondin gjenetik identik.
Të ndalemi shkarazi tek rasti i dytë, delecioni i kromozomit 15 (në të njejtin vend), varësisht a rrjedhë nga nëna apo nga baba, jep sëmundje plotësisht të ndryshme. Pra, fetusi në zhvillim e sipër manifeston këto gjendje shumë të ndryshme. Dhe, si kromozomi i 15-të e di nga cili prind po vjen? Pra. duhet të egzistojë ndonjë shenjë apo gjurmë në atë kromozom që formohet në formacionet e vezëve apo spermatozoideve të gjeneratës së mëparshme i cili tregon: Hej, kujdes?! Unë vie nga nëna ose unë nga babai dhe ne funkcionojmë ndryshe. Edhepse sekuencat e ADN-së janë të njejtë.


Delecioni (edhe i nënës edhe i babës) në vendin identik të kromozomit 15

Konfiguracioni gjenetik i ndryshëm qëndron në gjurmët që janë të vendosura mbi gjenet, varësisht a vjen nga nëna apo nga baba. Kjo tregon se kodi i trashëgimisë është diçka më komplekse se thjeshtë sekuenca e ADN-së .Dmth, është vërejtur se kemi të bëjmë me një nocion të ri e që është- Shejimi i Gjenomit.

Çka do të thotë shejimi i gjenomit?
Thjeshtë, gjenet kanë kujtesën (memorien) .Pra diçka tjetër përpos ADN-së është në gjendje të kalojë nga gjenerata në gjeneratë. Kjo, papritmas, ka vënë në spikamë një dukuri tepër intriguese në këtë botë ende të panjohur!? Shtresa e fshehtë e cila ndikon në gjenet tona e aftë që në mënyrë të drejtëpërdrejtë të ka ndikim në fukcionet e tyre dhe kjo quhet Epigjenetika. Dmth trashëgimia, pra nuk po u varka vetëm nga gjenet të cilat i kemi trashëguar, por edhe nga ajo se a janë ato gjene aktive apo joaktive. Aktivitetin e gjenit e kontrollon ndërprerësi, ngjitja e substancave kimike e cila dikton, a thua a është gjeni i aktivizuar apo i mbyllur. Pra, pyetja e janë gjenet e hapura apo të mbyllura, quhet epigjenetikë. Tani është vërejtur edhe fenomeni epigjenetikë, i cili i mundëson gjeneve të janë të hapura apo të mbyllura. Epigjentika, sqaron se si qenia njerëzore mund të krijohet nga më pak se 30 000 gjene dhe gjithashtu pse projekti i gjenomit human nuk i japë të gjitha përgjegjet. Pra, tani fillon të komplikohet trahëgimia kur të qitet edhe epigjenetika. Dhe, fitojmë kompleksitetin që mundet të shpjegojë diversitetet e ekspresioneve gjenetike në mënyrë shumë më kreative dhe më të suksesshme se sa vetëm me sekuencat e ADN-së.
Sfida e ardhshme e mjekësisë moderne është deshifrimi i kodit epigjenetik…pra të zbulohen të gjitha kombinimet e ndërprerësve të cilat egzistojnë. Projekti i gjenomit human nuk fundi, por fillimi i zbulimit.

Dilemat qendrore në qasjen tonë ndaj sëmundjeve dhe shëndetit qëndrojnë në hamendjen se cilat janë prioritetet tona në pyetjet: Çfarë është shëndeti apo cila është sëmundja, gjë që reflektohet në raportin tonë ndaj prevencës dhe shërimit të sëmundjes. Pyetja e dytë është raporti ynë ndaj të determinuarës pas së cilës qëndron Gjenetika ku korekcionet janë të vështira dhe Epigjenetikës e cila ofron akcion në prevencë (dmth.dilema: viktimë apo pronarë).
Megjithëse termi “epigjenetikë” është duke u përdorur diku afër gjysëm shekulli, rilindjen e saj e përjeton viteve të fundit. Në përgjithësi, epigjenetika i referohet çdo gjëje që është e lidhur me kromatinën, strukturën e saj, biokiminë dhe funkcionin. Në të vërtetë, hulumtimi i modifikimeve të ndryshme të kromatinës është interesimi, e cila bënë që epigjenetikën t’a bëjë aktuale, sot dhe e cila i japë kahje tjetër dogmave të vjetra.
Për më tepër, epigjenetika bazohet në të gjitha modifikimet e ADN-së të cilat trashëgohen, por që nuk janë të integruara në kodin gjenetik, ashtu që këto ndrime nuk janë gjenetike ,por epigjenetike (pra “sipërgjenetike” apo” paragjenetike”). Siç mundemi të flasim për gjenomin, mundemi të flasim edhe për epigjenomin. Por, analogjija në mes gjenetikës dhe epigjenetikës, apo më saktësisht kodit histonik nuk është vërtetuar definitivisht, por është temë e ngrohtë e diskutimeve të shumët shkencorëve, sot.

Argumentet themelore per kromatinen
Kromatina është kompleks i ADN-së dhe proteineve të cilat e rrethojnë, mbrojnë dhe e rregullojnë. Këto proteine quhen histone dhe ndahen në:H1,H2A,H2B,H3 dhe H4.
H1 dallohet nga të tjerat se e bënë bërthamen e nukleozomit, sepse ai e kontrollon lidhjen në mes ADN-së, histoneve dhe pozitën e saj.
H2A dhe H2B shpesh quhen histone strukturale, ndërsa H3 dhe H4 funkcionale. Edhepse këto ndarje janë binome, të gjitha histonet mund të kanë role të ndryshme në varësi nga modifikimet e tyre. Paketimi specifik i ADN-së në formë të strukturave oktamere e të cilën e mundësojnë histonet. ndihmojnë në kursimin marramendës të hapsirës. Një molekulë e paketuar kështu është 50000 herë më e vogël nga ajo e papaketuar.
Mirëpo, prurja më interesante në këtë fushë është se histonet kanë biokimi shumë dinamike. Modifikimet e tyre janë kryesisht kovalente dhe, megjithëse secila pjesë e tyre iu është e nënshtrueshme, ato janë të rezervuara për “bishtat” e gjatë e këtyre proteinave (histons tails). Aminoacidet e ndryshme e tyre të cilat bëjnë strukturat primare të histoneve mund të modifikohen në formë të acetilizimit, metilimit, ubikvitizimit etj. Përveç modifikimeve post-translative të përmendura më lartë të histoneve, veprimi specifik i metil-grupeve në lokalizimet e caktuara me saktësi (CpG pozicioni) të ADN-së mund të ndikojnë në inaktivizimin e disa gjeneve transkriptive. Këto ndërrime janë epigjenetike, gjithashtu.

Kodi historik
Shumë shkenctarë besojnë se kombinimet e sakta të këtyre modifikemeve kovalente e bëjnë kodin histonik specifik. Mendohet se gjetja e kodit histonik do të ishte baraz me studimet e Votson dhe Krik-ut për ADN kodin nga vitet e 50-ta të shekullit të kaluar. Sipas kësaj hipoteze, kodi histonik saktësisht e kishte caktuar se si ndërrimi i caktuar në ambientin e jashtëm determinon modifikimin e caktuar të histonit dhe e cila më tutje qon kah transkripcioni i gjenit të caktuar. Pra, ithtarët e kësaj teorie, besojnë në lidhjen e qartë pasojë-shkak në mes botës interne dhe eksterne. Natyrisht, pasi që kodi histonik nuk është i vërtetuar, shumë shkencëtarë kundërshtojnë mundësinë e rregullimit rigid (të drejtëpërdrejtë) të përgjegjës së organizmit në ndërrimet e ambientit të jashtëm.

Acetilimi histoneve
Studimet më të shpeshta janë bërë për acetilimin e histoneve. Janë të njohur edhe enzimet e caktuara të cilat janë për bartjen grupeve acetil dhe metil dhe studimi i këtyre enzimeve dhe enzimeve që i rregullojnë këto, bëjnë që këto studime, sidomos interpretimi i rezultateve të tyre, të janë shumë komplekse. Në përgjithësi mendohet se acetilimi kontribon në transkripcionin më aktiv, më të shpejtuar të gjeneve.
Ndërsa, metilimi është përgjegjës në inhibimin e ekspresionit të gjeneve.ADN-ja gjendet përbrenda bërthamës së qelizës. Enzimet lidhin grupet metile (CH3) me ADN-në, zakonisht në fillim të gjenit-vendin e njëjtë në të cilin lidhen edhe proteinat për të aktivizuar atë gjen. Nëse proteina nuk mund të ngjitet për shkak të pengesës së shkaktuar nga grupi metil, atëherë gjeni zakonisht mbetet i shkyqur. Ky proqes quhet metilim. Radhitja e këtyre grupeve mund të ndyshojë dukshëm gjatë jetës së njeriut, por ato pashtu mund të vendosen edhe gjatë zhvillimit embrional. Krejt varet nga faktorët që ndikojnë në shpërndarjen e këtyre grupeve metile.

Metilimi i gjenit
Është interesante se edhe histonet mund të reagojnë në mes veti, ashtu që ndërrimet e “vogla” iniciale në vetëm njerin aminoacid mundet të shkaktojë ndërrimin e fortësisë së paketimit të histoneve dhe në këtë mënyrë hapjen dhe qasjen e lehtësuar në makinerinë transkriptive të ADN-së.
Ajo çka i shtynë të dyshojnë ithtarët e kodit histonik, është, se acetilimi psh.lizineve (aminoacidit themelorë me prirje të theksuar kah acetilimi) në njërin pozicion, ka efekt të kundërt në pozicionin tjetër. Pra, kodi histonik është më i komplikuar se ai gjenetik, dhe çdo modifikim kovalent bartë në veti dhe informatën për vendin, kohën,dhe ndoshta edhe për natyrën e efektit i cili e ka shkaktuar, kodi histonik është vetëm “tendencë”(prirje) që disa ndrime të ndodhin, mirëpo ky ndërrim varet nga rrethanat e caktuara.Gjithashu ky “joprincipielitet” (joparimor) i epigjenetikës ndoshta është edhe perparësi. Në njerën anë është kodi gjenetik i cili është statik, ndërrimet dinamike të cilat janë në lidhje direkte me ambientin e jashtëm munden të janë vetëm përparësi në evolucion, sidomos të kurrizorëve të lartë. Epigjenetika është duke e gjetur vendin edhe në hulumtimet shkencore. Lidhjen në mes modifikimeve në histone dhe disa formave të retardimeve mentale veç janë vërtetuar dhe analizat paranatale (screening) mund të vërtetojnë ekzistimin e mutacioneve në proteinet specifike dhe enzimet të cilat janë përgjegjëse për remodelim të kromatinës. Viteve të fundit janë në përdorim edhe termet e reja si karcinogjenet epigjenetike. Disa substance si arseniti, legurat e niklit, disa forma të derivative të benzenit nuk kanë efekt mutagjen direkt, por rezultojnë me incidencë të shtuar të rasteve me tumore për shkak të ndërrimeve epigjenetike që i shkaktojnë.

Modifikimet histonike
Modifikimet e histoneve janë të domosdoshme për rregullim preciz të ekspresionit të gjeneve. Në studimet e shumfishta provohet të gjendet raporti në mes të këtyre reakcioneve dhe fenotipeve tek modelet eksperimentale. Hulumtimet aktuale tregojnë lidhjen në mes acetilimit të H3 dhe H4 proteineve me memorie dhe mësim më të mirë. Gjithashtu, sëmundjet e varshmërisë kanë edhe komponenten epigjenetike në etiopatologjinë e tyre. Pasi që remodelimi i kromatinës është i rëndësishëm për riparimin e ADN-së (korrigjimin e gabimeve të ADN-ës), cilido ndryshim në paketimin e ADN-së dhe histoneve të cilat e rrethojnë, mund të shpie gjerë te bilanci negativ për organizmin. Aktualisht, studimet funksionale dhe mapimi i ndrimeve të histoneve janë dy fusha më të shpeshtë të studimeve neuroshkencore. Është e padiskutueshme se hulumtimi i SNQ-së së shpejti nuk do të analizohet vetëm gjenetikisht, por edhe në efektet se si gjenomi do të reagon në ndërrimet e rrethit, ku epigjenetika ka rrolin kryesor në këtë interreakcion.

Roli epigjenetikës ne diferencimin e TH1, TH2 qelizave dhe funkcioneve të tyre
Shembulli më eklatant se si mekanizmat epigjenetik e rregullojnë expresionin e gjeneve në fazën pas maturimit të përfunduar, janë qelizat specifike të sistemit imunologjik. Pasi që shumë qeliza të sistemit imunologjik vazhdojnë të diferencohen, pas fazave të hershme të diferencimit, ato janë kandidate ideale për ndërrime gjenetike të indukuara me mekanizma epigjenetike, të cilat trashëgohen në gjenerata të ardhshmë pa ndërrime në sekuencën e ADN-së. Shembulli më i mirë që tregon se si mekanizmat epigjenetike ndikojnë në funkcionimin e CD4+ qelizave, të cilat janë të përbëra nga prekursorët e T qelizave naïve dhe dy populacioneve të qelizave efektore, të shënuara si Th1 dhe Th2 dhe të cilat zhvillohen nga T qelizat naïve pas kontaktit me antigjene edhe karakterizohen me tajimin e IFN gama përkatësishtë IL-4.
Alergjeni potencial në mukozën e traktit respirator të fëmijëve atopik në fillim takohet me qelizat dendritike, të cilat qeliza në zhvillimin e reakcionit alergjik, luajnë rolin e qelizave prezantuese. Roli i tyre është ta kapin alergjenin, biokimikisht ta përpunojnë dhe nëpërmjet molekulave të antigjenit kryesor të tolerancës indore të klasit të II (MHCII, major histocompatibility antigen) ta përgadisin për prezantimin TCR receptorit (të koduar në 14q kromosomin) në të ashtuquajturën CD4+naive limfocitin, që don të thotë, të atyre që ende nuk kan ardhur në kontakt me antigjen. Me këtë rast, fillon zinxhiri i ndërlikuar i reakcioneve në formë të dialogut në mes të qelizave imunologjike dhe receptorëve të tyre me anën e molekulave të shumënumërta (mediatorëve), të cilat këto qeliza i tajojnë. Me këtë rast lajmërohen së paku dy kategori helper CD4+ limfociteve:TH1 dhe TH2.TH1 qelizat aktivizojnë makrofagjet dhe nxitin imunitetin qelizor, gjersa TH2-qelizat janë të rëndësishëm për zhvillimin e imunitetit humoral dhe sëmundjeve alergjike.
Th1 dhe Th2 qelizat, si funksion themelor, kanë kontrollin ndaj përhapjes së patogjeneve në organizëm. TH 1 prodhojnë IFN gama,i cili është i rëndësishëm për reakcionet e hipersenzibilizimit të vonshëm (DTH) duke bërë switching kah antitrupat të cilat lidhin komplementin, duke ofruar imunitet mbrojtës nga patogjenet intraqelizore. TH2 qelizat, prodhojnë IL-4 duke promovuar switching B qelizave kah prodhimi antitrupave neutralizuese dhe antitrupave të rëndësishëm për alergji (IgE) duke ofruar kështu imunitet mbrojtës kundër patogjeneve ekstraqelizore. Përpos kësaj TH1 qelizat, luajnë rol të rëndësishëm në zhvillimin dhe përparimin e sëmundjeve autoimune proinflamatore, kurse TH 2 qelizat në zhvillimin e alergjive dhe astmës. Për këtë arsye ekuilibri funkcional në mes TH1 dhe TH2 përgjegjeve është shumë i rëndësishëm në mbajtjen e shëndetit dhe prevenimit së sëmundjeve.
Gjenet për citokine në T qelizat naïve, janë vetëm pjesërisht të mbyllur pasi që formojnë sasira të vogla IFN-gama dhe IL-4, shumë shkurtë pas aktivizimit me antigjen, pavarësisht nga expresioni T-beta dhe GATA-3 gjeneve (të domosdoshme për determinimin të TH1 ose TH2). Për të arritur gjerë te niveli i expresionit të vetëm një citokini,i nevojshëm është expresioni i njerës, ndërsa supresioni i gjenit tjetër në këto qeliza ku expresioni STAT 4/T-bet ose STAT-6/GATA -3 gjeneve janë kruciale, duke treguar që për polarizimin janë të rëndësishme IL 2 ose IL-4. Në këtë mënyrë, modifikimi epigjenetik i gjeneve të citokineve shënon bazën e promovimit të njërit gjen citokinik dhe supresionit të gjenit tjetër citokinik.
Aktiviteti i TH 1 dhe TH2 qelizave janë fundamentale për kontrollën e infeksionit në organizëm dhe sëmundshmërisë ose rezistencës ndaj sëmundjeve. Nëse, të gjitha gjenet citokinike në T qelizat janë të metiluar fillimisht, por transkriptivisht janë aktive, mekanizmat epigjenetik duhet të promovojnë diferencimin e TH1 ose TH2 qelizat. Çdo faktor i cili indukon ndërrime në procesin epigjenetikës, mund të ndikojë në ndërrimet në efektivitet të prodhimit citokinik, dhe të ndikojë në efektivitet të profilit citokinik, i cili do të jetë në gjendje të ndërrojë sëmundshmërinë (prirjen për sëmundje) ose rezistencën ndaj sëmundjes. Ndërrimet të cilat ndodhin në rrethin e një individi, precipitojnë në kontrollin epigjenetik të expresionit të gjeneve.

Në trend Shëndetësi

Më shumë
Tetë mënyra efektive për të ndaluar dhimbjen e dhëmbit në kushte shtëpie

Tetë mënyra efektive për të ndaluar dhimbjen e dhëmbit në kushte shtëpie

Shëndetësi
Kalo në kategori